בעוד שבעבר הרחוק הרפואה התבססה על תרופות ממקור בוטני - תרופות ממיצויי צמחים - כיום פיתוח תרופה בוטנית מהווה אתגר מדעי מהמעלה הראשונה. שתי חברות ביוטכנולוגיה ישראליות מצליחות לעשות את זה כחול-לבן

מה משותף לחברת אלגטק (Algatech), המייצרת בערבה נוגד חמצון רב עוצמה בשם אסתקסנטין ממיקרו-אצות ולחברת התרופות מדיוונד (MediWound), המפתחת ביבנה מוצרים ייחודיים לטיפול בכוויות ובפצעים כרוניים המבוססים על אנזימים המופקים מגזע צמח האננס?

שתיהן חברות ביוטכנולוגיה ישראליות פורצות דרך שהצליחו לפתח, לייצר ולשווק ברחבי העולם תרופות מקוריות על בסיס צמחים – וזאת בסיוע רשות החדשנות.

ד"ר זאב אבן חן, הנמנה על צוות הבודקים של רשות החדשנות, מסביר: "תרופות שמקורן ממיצויי צמחים (Botanical Drugs) הן קטגוריה ייעודית של תרופות. בניגוד לתרופה רגילה, תרופה בוטנית היא ברוב המקרים סינרגיה של תערובת חומרים אשר לא כולם מוגדרים המופקת מצמח, והשילוב ביניהם בדרך כלל מעלה את אפקטיביות החומרים הפעילים".

על מנת לעמוד בתנאי הרגולציה המחמירים של העולם המערבי, צריך לייצר תרופות בעלות אחידות והדירוּת גבוהה. בנוסף, תהליך הייצור חייב להתבצע בתנאים סטנדרטים המקובלים בתעשיית התרופות בהתאם להנחיות ה-FDA (מנהל התרופות האמריקאי). גם תרופות המופקות מצמחים, חייבות בהוכחת יעילות טיפולית כנגד המחלה היעודה, בדומה לתרופות סינטטיות.

 

בין תוסף מזון לתרופה

הרפואה המסורתית שהועברה בעל פה מדור לדור, עשתה לאורך ההיסטוריה שימוש בחומרים ממקור צמחי לטיפול בפציעות, מיחושים או מחלות, מבלי להבין את הבסיס המדעי, מהות החומר הפעיל או מנגנון הפעולה שלו. אם גילו שצמח מסוים מסייע לכאב ראש או לכאב בטן, לדוגמה, פשוט השתמשו בו.

כיום המצב שונה לחלוטין. כשרוצים לפתח תרופה בוטנית על בסיס הידע שנצבר ברפואה מסורתית, או על פי מידע מקדים שחומר צמחי מסוים מכיל משפחה של חומרים מיטיבים, יש לקחת בחשבון את האלמנטים של פורמולציה, צורת המתן והיציבות, ולהתייחס להיבטים הרגולטוריים והכלכליים, כולל הגנה פטנטית. השימוש בחומרים ממקור צמחי המיטיבים את בריאות בני האדם, נעשה באחת משלוש קטגוריות הבאות: כחלק מתזונה (מזון בריא), כתוסף מזון או כתרופה לכל דבר. ההגדרות ודרגות הפיקוח בכל קטגוריה שונות בהיקפן ובחומרתן.

שימוש במוצרי צמחים כתוסף מזון מחייב בעיקר הוכחה שהם אינם רעילים. תוספי מזון משווקים לשימוש ללא התוויה רפואית ספציפית ונמצאים תחת הגדרה כוללנית של "מיטיבי בריאות". לכן תוספי תזונה, בהתאם להגדרתם, אינם יכולים להתיימר לרפא. לעומת זאת, תרופה בוטנית מאושרת היא בעלת התוויה רפואית ברורה לשימוש, בדומה לכל תרופה מאושרת אחרת.

הרגולציה שמה סייגים מוחלטים ומובהקים לתרופות בוטניות: ראשית, היות ומדובר בתערובת חומרים, צריך שיהיה אפיון מובהק של מעין "טביעת אצבע" לכל אצווה, המאפשר לבחון עמידה של האצוות לספציפיקציות. מכיוון שיש הבדל בתכולה ובריכוזי החומרים הפעילים והבלתי פעילים בעונות השנה השונים או בתנאי גידול שונים, יש צורך לשמור על אחידות תנאי הגידול של הצמחים לאורך השנה, כדי לקבל אחידות בתכולת החומרים בצמח. לכן דרישת ה-FDA היא תנאי גידול מבוקרים.

שתי מגבלות אלו הצרו מאוד את צעדיהם של החוקרים והיזמים בתחום פיתוח תרופות בוטניות, שכן קשה לעמוד בסטנדרטים מחמירים אלו. ד"ר אבן חן מספר שמספר התרופות הבוטניות המאושרות על ידי FDA קטן מאוד, ובהתאם גם מספר התרופות הבוטניות המאושרות בישראל מצומצם ביותר. יש לזכור שהרגולציה בישראל אימצה את עקרונות מנהל המזון האמריקאי והדירקטיבה האירופאית (מקבילת FDA באירופה). בשל הקושי לעבור את רף התרופה הבוטנית, מרבית החוקרים והיזמים פונים לפיתוח וייצור מוצרים בקטגוריה של תוספי מזון, שהיא לאין ערוך קלה להשגה בהשוואה לדרישות מתרופה בוטנית.

כתוצאה מכך יש שורה ארוכה של מוצרים בבתי המרקחת שמכילים חומרים פעילים כדוגמת ליקופן או פוליפנולים אנטי חמצוניים, אך הם לא נחשבים לתרופות – אלא כתוספי מזון. לדוגמה, צמח הכורכום ידוע זמן רב כפעיל נגד דלקות פנימיות לא חיידקיות (אנטי-אינפלמטורי), לכן מספר חברות התלבשו על הרעיון והן מוכרות קפסולות של מיצוי כורכום כתוסף מזון. כך גם כדורי שום ובצל, שהם תוספי מזון. יש אצות שמפיקים מהן כל מיני חומרים פעילים והן נחשבות לתוסף מזון.

"קורה לעתים, שמבודדים ממקור צמחי חומר פעיל היכול לשמש כתרופה, ולאחר איפיון מבנהו הכימי, עוברים לסנתז אותו כימית, לקבלת חומר סינתטי זהה, זאת כדי להתגבר על זמינות חומר צמחי נדרש, או מטעמי רגולציה נוחה ופשוטה יותר", מסביר ד"ר אבן חן. לדוגמה, החומר טקסול, המשמש לטיפול כימותרפי בסרטן השד, התגלה במקור בקליפת עץ מסוים. כדי להפיק את הכמויות הדרושות ממנו צריך היה לנטוע יערות ממין זה בכל רחבי האמזונס. במקום זה, זיהו את מבנה המולקולה הפעילה והיום התרופה מיוצרת על ידי סינתזה כימית ולא ממקור צמחי.

"התעשייה בישראל מאוד יצירתית", מסכם ד"ר אבן חן, "ונעשים מחקרים רבים בתחום, החל מתהליכים שונים של עיבוד מזון המשלב את החומרים הפעילים (Botanical Foods), דרך טכנולוגיות חדשות שמדענים שונים מתחומי מדעי החיים בטכניון ובמקומות נוספים עובדים עליהן".

 

אצות או לא להיות

חברת הביוטכנולוגיה אלגטק, שהוקמה בשנת 1998, מתמחה בפיתוח ובייצור חומרים פעילים שמקורם באצות מיקרוסקופיות. המיקרו-אצות גדלות במערכת סגורה בת קיימא וידידותית לסביבה, הרותמת לעזרתה את אור השמש המדברית. אלגטק הינה מהמובילות בעולם בתחום ייצור ואספקת אסתקסנטין ((Astaxanthin – חומר טבעי המהווה נוגד חמצון מהעוצמתיים בעולם שמקורו במיקרו-אצה חד תאית הנקראת המטקוקוס פרוביאליס. חומר זה משווק תחת שם המותג AstaPure.

המיקרו-אצות הינן מיקרו-אורגניזמים גמישים מאוד, העשירים באופן טבעי בטווח רחב של חומרים מזינים ומועילים. הן גדלות במקומות שונים ומגוונים. עד היום זוהו כ-30 אלף מינים שונים של אצות מיקרוסקופיות המייצרות כימיקלים ייחודיים בעלי פוטנציאל שימושי. למרות זאת, רק מינים אחדים נמצאים בשימוש למטרות מסחריות ומעשיות. הסיבה לכך היא שגידול מסחרי של מיקרו-אצות דורש איזון עדין בין טכנולוגיות הגידול, מיקום הגידול והמוצר אותו רוצים לייצר – ולכך נדרשים זמן, הון ויכולות מגוונות. למוצרי המיקרו-אצות מגוון רחב של יישומים ייחודיים בתעשיות המזון, תוספי התזונה, התרופות והקוסמטיקה.

חגי שטדלר, מנכ"ל אלגטק, מסביר: "החברה הוקמה על ידי קיבוץ קטורה שבנגב, אשר חיפשו דרך כלכלית העולה בקנה אחד עם החזון הציוני של יישוב המדבר והפרחת השממה. הקיבוץ, בחוכמה, חיפש דרכים למינוף האקלים המדברי, תוך הפיכת 'החסרונות' - בידוד וקרינת שמש גבוהה - ליתרונות. כך הוקמה APC, אחת החברות הגדולות בישראל לאנרגיה סולארית, וכך הוקמה אלגטק, אחד המפעלים המתקדמים בעולם לייצור חומרים פעילים  ממיקרו-אצות. מפעל האצות משתרע על שטח גדול, המורכב ממערכות סגורות של פוטו-ביו-ראקטורים, עם בקרה תהליכית מלאה, המכילים למעלה מ-600 קילומטר של צינורות זכוכית. הטכנולוגיה הראשונית של החברה פותחה במכון לחקר האצות באוניברסיטת בן גוריון, על ידי אחד החוקרים המובילים בעולם בתחומו, פרופ' סמי בוסיבא, שעד היום משמש כראש המכון".

תהליך הגידול נעשה במספר שלבים, הכוללים גידול בחדרים נקיים ובשטח הפתוח. בתחילה, ב"שלב הירוק", האצה נהנית מתנאים אופטימליים, המאפשרים לה לגדול ולהתרבות. בשלב הבא, השלב האדום, מפרים את תנאי הגידול הנוחים של האצה, ומכניסים אותה לעקה (סטרס), ובתגובה האצה מתחילה בייצור מוגבר של הפיגמנט אסתקסנטין, ההופך את האצה לאדומה.

אפרת קט, סמנכ"לית שיווק ומכירות באלגטק, מסבירה: "ברגע שהאצה נכנסת לעקה היא מייצרת את האסתקסנטין, שמאפשר לה לשרוד בתנאים הקיצוניים. בטבע, האצה מצויה במקווי מים ושלוליות, וכאשר הם מתייבשים, האצה הופכת לציסטה, ומייצרת את האסטקסנטין, זאת על מנת שתשרוד עד לעונת הגשמים הבאה. האסטקסנטין הוא הפיגמנט שצובע גם את דג הסלמון, ולפי המחקרים מאפשר לו לנוע במעלה זרם המים מאות קילומטרים ללא מאכל ובמינימום פגיעה פיזית. לאסטקסנטין יש תכונות נוגדות חמצון ואנטי דלקתיות, והוא נחשב לאחד האנטי-מחמצנים החזקים בטבע. קיימים מעל ל-400 מחקרים קליניים ופרה-קליניים, המצביעים על התועלות בריאותיות של האסטקסנטין, והמחקר לגביו רק בתחילת דרכו".

קט מוסיפה: "אנחנו משווקים את האסתקסנטין כחומר גלם לחברות המייצרות תוספי תזונה, במעל 40 מדינות בעולם, ובעיקר ביפן, ארה"ב ואירופה. אנחנו מוכרים את החומר גם לחברות הגדולות בתעשייה, כדוגמת הקונצרן היפני הענק פוג'י פילם, שהחליט להפוך את האסטקסנטין למוצר הדגל, והשיק ליין מוצרי קוסמטיקה ותוספי תזונה המבוססים עליו, ושנחשב לאחד המובילים ביפן".

"ייצור חומרים טבעיים מאצות הוא תהליך מורכב", ממשיך שטדלר, "כי הוא דורש יכולות רבות: ביולוגיות, טכניות והנדסיות, יכולות עיבוד ומיצוי, QA ו-QC, רגולציה, ידע בפטנטים, צינורות שיווק והבנת שוק. התהליך הינו מורכב והוא דורש זמן, ידע והון – וגם לא מעט מזל. כיום אלגטק פועלת באינטנסיביות לפיתוח חומרים נוספים, ובשנים הקרובות היא מתכננת למסחר חומרים פעילים חדשים אותם היא מפתחת בשנים האחרונות. כל סוג של אצה הוא עולם בפני עצמו, הדורש טכנולוגיות גידול וידע ספציפיים. היכולות המולטי-דיסציפלינריות של אלגטק, מגוון הטכנולוגיות לגידול ולעיבוד שפיתחה, הניסיון הרב שנרכש מהקמת החברה, והכי חשוב - צוות של אנשים מדהימים מהמובילים בעולם, של ביולוגים ימיים, ביו-טכנולוגיה, כימאים ואנשי תפעול וטכנולוגיה – מאפשרים לחברה ליעל ולעלות את שיעורי ההצלחה של תהליכי המחקר והפיתוח של אצות חדשות".

"המיקרו-אצות מהוות את הבסיס לשרשרת המזון" אומר שטדלר. "הצורך של אותם מיקרו-אורגניזמים בראשיתיים לשרוד לאורך השנים גרם להם לפתח מנגנונים ורכיבים שאפשרו את שרידותם מול בקטריות, עובשים וכו' שמתחרים איתם על אותם מקורות מזון. לאורך השנים, פיתחו המיקרו-אצות רכיבים שיכולים לתרום משמעותית לאתגרים העתידים של האנושות, ולשפר את הרווחה והבריאות של בני האדם ובעלי החיים".

"בשל הצורך הגדל והולך בחלבונים בעולם, והמחסור של יותר מ-40% הצפוי בשנות השלושים של המאה הנוכחית, האצות מעוררות עניין בתאגידים הגדולים בעולם. כיום מוכרות אצות המכילות יותר מחמישים אחוז חלבון, המכיל את כל חומצות המזון הנדרשות לאדם. ייצור תעשייתי שלהן בטכנולוגיות מתקדמות יכול להפוך את האצות לספק מרכזי של חלבון בעשור הבא. אלגטק חברה בקונסורציום של האיחוד האירופי של מיליארד וחצי יורו המוקדש לפיתוח מזון העתיד ונושא החלבון תופס חלק משמעותי בו. הקונסורציום מכיל בין היתר את פפסיקו, נסטלה, רוקט ודוהלר".

במהלך תהליכי הפיתוח היו לאלגטק פרויקטים שגובו על ידי המדען הראשי ברשות החדשנות. "ההצלחה שלנו היא במידה לא מבוטלת בזכות תמיכת רשות החדשנות באלגטק לאורך השנים האחרונות, ותודות לצוות המקצועי של רשות החדשנות. לא ניתן שלא להעריך את הגישה, הרצינות וההשקעה של צוות הרשות, בראשות עפרה לוטן, בתהליך בחינת הפרויקטים והבקרה עליהם, אשר דחפו את אלגטק להישגים", מדגיש שטדלר. "השנה אנחנו מתכוונים להשיק מוצר חדש המופק מאצות, שמתמודד עם תופעת הכבד השומני וסינדרום מטאבולי. מאחורי מוצר זה עומדות שנים של פיתוח מורכב ויקר, והיכולת להגיע למקום הנוכחי, צעדים ספורים מקו הגמר, כרוכה בהרבה מאוד אמונה ותמיכה פיננסית של רשות החדשנות.

"תהליכי מו"פ אינם טריוויאליים, ודורשים הרבה מאוד יכולת, מאמץ מחקרי והשקעה כספית. אלגטק נחשבת כיום לאחת החברות המובילות בעולם במיקרו-אצות, ומהווה מקור גאווה לטכנולוגיה ישראלית. החברה ממוקמת בערבה הדרומית, ומהווה מקור תעסוקה מרכזי לאזור ומנוע צמיחה כלכלי. היכולת להמשיך ולהצמיח תעשייה מתקדמת, בעלת יכולת אמיתית לתרום לרווחת העולם, באחד האזורים המרוחקים ממרכז המדינה, דורשת תמיכה ממשלתית. אנחנו מקווים שרשות החדשנות תמשיך ותסייע לחברה גם בעתיד בתהליכי המחקר והפיתוח שלפניה".

 

ג'ל שמחליף ניתוח

מדיוונד היא חברת ביוטכנולוגיה ישראלית אשר מפתחת מייצרת ומשווקת מוצרים ייחודיים לטיפול בכוויות ובפצעים כרוניים המבוססים על אנזימים המופקים מגזע צמח האננס. היא בין החברות הביוטכנולוגיה הישראליות הבודדות שמנהלות באופן עצמאי את כל שרשרת הערך של מוצריה, החל מפיתוח מלא של התרופות, דרך ייצורן במפעל הסטרילי של החברה ביבנה, וכלה בשיווק ישיר ברחבי העולם. בהתאם למגמה המתחוללת בעולם הרפואה, מדיוונד פועלת להחלפת הטיפולים הכירורגיים והטראומטיים בכוויות בטיפול עורי קצר ולא פולשני.

תרופת הנקסובריד (NexoBrid) שפיתחה מאפשרת טיפול בפצעי הכוויה באמצעות הסרת הרקמות הפגועות בתוך שעות בודדות ובמיטת החולה מבלי לפגוע בעור הבריא, ובכך חוסכת ניתוחים רבים וצלקות. כמו כן, לתרופה עשוי להיות תפקיד חשוב באירועים רבי נפגעים, בהם קיבולת הניתוחים מוגבלת והצורך באבחון הפגיעה והתערבות רפואית מהירה הינם קריטית. 

גל כהן, מנכ"ל החברה, מספר על הקמתה: "מייסד החברה, פרופ' ליאור רוזנברג, השתתף בכנס בינלאומי, במהלכו הציג רופא אמריקאי בשם ד"ר קליין הרצאה בנושא היתכנות לטיפול בכוויות באמצעות אנזימים מגזע האננס, על אף שבאותם ימים הקהילה הרפואית לא הראתה תמיכה ברעיון זה. במהלך ההרצאה ד"ר קליין גרם לעצמו לכווייה והפציר בקהל לבוא לבחון את השפעת הטיפול כעבור מספר שעות. פרופ' רוזנברג נאות להזמנה וביצע הערכה רפואית של הכווייה והתוצאות שנגלו לעיניו גרמו לו להירתם ולחקור אנזימים אלו. על בסיס מחקרו של פרופ' רוזנברג, הוקמה בשנת 2000 חברת מדיוונד, אשר במשך למעלה מעשור ביצעה בהצלחה את כל מסלול הפיתוח הארוך של תרופה והוכיחה את יעילותה ובטיחותה של הנקסובריד בסדרה של ניסויים במאות חולים ברחבי העולם עד קבלת האישור לשיווקה".

שני המוצרים המרכזיים של החברה, הנקסובריד והאסקראקס (EscharEx), מבוססים על הטכנולוגיה המוגנת בפטנטים של מדיוונד בתחום האנזימתי ומהווים פריצת דרך עולמית. שני המוצרים מבוססים על אנזימים המופקים מהאננס בתהליך פרמצבטי מורכב, מבוקר וייחודי ומאפשרים פירוק חלבונים ספציפיים הנמצאים ברקמות פגועות בצורה מאד יעילה וזאת מבלי לפגוע בעור בריא. אנזימים אלה עשויים גם לסייע במיתון התהליך הדלקתי שהימשכותו עלולה לגרום ליצירת צלקות, ומכאן שהשימוש בחומר זה עשוי להקטין את היווצרותן של צלקות בקרב המטופלים. החזון: לאפשר טיפול מיטבי לחולים ברחבי העולם באופן מהיר, יעיל ולא כירורגי.

ייצורו של הנקסובריד מהווה פריצת דרך היות והוא אחד המוצרים הבודדים המבוססים על תערובת חלבונים ממקור צמחי שאושרו כתרופה ביולוגית ולאור האתגר האנליטי הכביר הכרוך בכך. הנקסובריד אושר לשיווק באירופה ובישראל כתרופת יתום (תרופה המיועדת למספר חולים קטן יחסית) ייחודית להסרת רקמות מתות בכוויות בינוניות וקשות.

מדובר בג'ל שבמתן בודד במיטת החולה מסיר בתוך שעות את הרקמה השרופה, מבלי לפגוע בעור בריא, ובכך מאפשר קיטון משמעותי בשכיחות והיקף הניתוחים וצלקות, כפי שנבדק והוכח קלינית. המוצר צפוי לשמש ככלי מרכזי בטיפול באירועים רבי נפגעים, שכן נכון להיום, טיפול במספר רב של פגועי כוויות אינו מתאפשר בשל קיבולת מוגבלת של חדרי ניתוח ומנתחים. כבר עכשיו משמש הנקסובריד מאות רופאים בעשרות מרכזי כוויות ברחבי העולם לטיפול בחולים. התרופה מאושרת לשימוש על ידי סוכנות התרופות האירופאית EMA והיא משווקת ברחבי אירופה, בישראל ובארגנטינה. כמו כן התרופה נמצאת בבחינה של משרדי בריאות רבים נוספים בכל רחבי העולם. לאור היכולות הרפואיות של הנקסובריד, ממשלת ארה"ב חתמה על הסכם לפיו תממן את המשך הפיתוח של התרופה בארה"ב ואף תצטייד בה טרם האישור כחלק מהערכות המדינה לאירועים רבי נפגעים.

המוצר השני הוא אסקראקס – תרופה מתקדמת להסרת רקמות מתות בפצעים כרוניים ובפצעים קשיי ריפוי. התרופה מאפשרת טיפול בכיבים סוכרתיים, כיבים על רקע אי ספיקה ורידית, פצעים קשיי ריפוי ועוד, ועתידה לשמש כמוצר משלים למוצרים רבים אחרים הקיימים היום בשוק הפצעים הכרוניים, הזקוקים למיטת פצע נקייה לצורך השלמת הריפוי. אסקראקס מיועדת לטיפול במגפת הפצעים הכרוניים שגורמים סבל רב ואף נכות. מספר החולים הסובלים מפצעים אלו עולה כל שנה לאור הזדקנות האוכלוסייה והשכיחות העולה של הסוכרת וההשמנה שגורמות לפצעים אלה. מוצר זה סיים בהצלחה ניסוי שני בחולים הסובלים מפצעים אלו. מדיוונד, בתמיכת רשות החדשנות, ממשיכה לקדם את פיתוח האסקראקס לצורך קבלת אישור לשימוש מסחרי בשוק עצום וצומח זה.

בנוסף להם החלה החברה בפיתוח מוצר נוסף המיועד להזרקה, גם הוא על בסיס האנזימים מצמח האננס, שנועד לטפל במחלות רקמת חיבור כגון צלקות קשות.

 ד"ר ירון שוהם מטפל באמצעות הנקסובריד בפצועים מאירוע השריפה ברומניה (צילום יח"צ).

"הנקסובריד היא אחת מהתרופות הייחודיות הבודדות שפותחו על ידי תעשיית הפארמה בישראל שזכתה באישור לשימוש מסחרי והיא מהווה פריצת דרך עולמית בתחומה", מספר כהן. "כל זאת לא היה מתאפשר ללא הסיוע והתמיכה לאורך השנים של הרשות לחדשנות ולולא הרשות סייעה במימון הפיתוח והביעה אמון מדעי בחברה, על אף כל האתגרים הכרוכים בפיתוח תרופה ייחודית בקנה מידה בינלאומי".